A evolução dos medicamentos para obesidade baseados em incretinas representa uma das histórias de sucesso mais notáveis da farmacologia moderna. Em menos de uma década, passamos de agonistas simples do receptor de GLP-1 para moléculas que ativam simultaneamente três receptores hormonais distintos. Compreender as diferenças entre essas três gerações é fundamental para pacientes e profissionais de saúde.

A semaglutida (Ozempic®/Wegovy®), desenvolvida pela Novo Nordisk, foi a primeira a demonstrar perdas de peso superiores a 15% em ensaios clínicos de grande escala. Como agonista do receptor de GLP-1, atua principalmente na supressão do apetite e no retardamento do esvaziamento gástrico. No estudo STEP 1, publicado no New England Journal of Medicine em 2021, pacientes tratados com semaglutida 2,4 mg perderam em média 14,9% do peso corporal em 68 semanas, comparado a 2,4% no grupo placebo ^[1].

A tirzepatida (Mounjaro®/Zepbound™), da Eli Lilly, representou o salto para a segunda geração ao combinar a ativação dos receptores de GLP-1 e GIP. No estudo SURMOUNT-1, publicado no NEJM em 2022, a dose de 15 mg produziu uma perda média de 22,5% do peso corporal em 72 semanas — um resultado que superou significativamente a semaglutida ^[2]. O componente GIP adiciona benefícios na sensibilidade à insulina e na captação de glicose pelo músculo.

A retatrutida (LY3437943), também da Eli Lilly, inaugura a terceira geração como o primeiro triplo agonista do mundo, ativando simultaneamente os receptores de GLP-1, GIP e Glucagon. No estudo de Fase 2 publicado no NEJM em 2023, a dose de 12 mg produziu uma perda média de 24,2% em 48 semanas ^[3]. Os resultados do TRIUMPH-4 (Fase 3) confirmaram perdas de até 28,7% em 68 semanas ^[4].

O diferencial mais significativo da retatrutida está no receptor de glucagon. Enquanto a semaglutida e a tirzepatida dependem primariamente da redução do apetite, o componente glucagon da retatrutida ativa diretamente a termogênese e a lipólise — ou seja, o corpo queima gordura como combustível de forma ativa, não apenas passiva. Dados publicados no Lancet Diabetes & Endocrinology em 2025 demonstraram que 75-80% da perda de peso com retatrutida foi composta por massa gorda, comparado a proporções menores com os outros medicamentos ^[5].

Em termos de efeitos colaterais, os três medicamentos compartilham um perfil gastrointestinal semelhante (náusea, vômito, diarreia), embora a tirzepatida e a retatrutida pareçam ter perfis ligeiramente mais toleráveis graças ao componente GIP, que atenua os efeitos gastrointestinais do GLP-1. A retatrutida também demonstrou benefícios cardiovasculares adicionais, incluindo redução de 14 mmHg na pressão arterial sistólica e melhorias significativas nos marcadores lipídicos ^[4].

Quanto à disponibilidade, a semaglutida já está aprovada globalmente, a tirzepatida está aprovada nos EUA, Europa e vários outros mercados, e a retatrutida está em Fase 3 com submissão ao FDA prevista para final de 2026 ou início de 2027. No Paraguai, a Laboratorios Éticos já prepara o ReduFast 12, uma formulação de retatrutida que será lançada em sincronia com a aprovação regulatória, posicionando o país como um dos primeiros mercados latino-americanos a oferecer acesso ao triplo agonista.

Conforme reportado pelo Northern Health Journal, laboratórios no Canadá, Colômbia e Bangladesh também estão desenvolvendo formulações de agonistas GLP-1 de última geração, refletindo uma tendência global de democratização do acesso a essas terapias inovadoras.